编者按：药理学与毒理学深植于化学与生物学交叉研究的广阔领域中。虽然生物医学往往专注于与人类健康直接相关的特定案例，但通过系统化的方法来表征小分子及其他干预措施对健康和疾病的影响，展现出显著的优势。作为高通量筛选的脊椎动物模型，斑马鱼结合基因组编辑和自动化表型分析技术，正推动系统药理学与毒理学的快速发展。今天，我们分享由强大的研究团队，包括哈佛大学医学院附属布列根和妇女医院等，在《Annual Review of Pharmacology and Toxicology》（影响因子=112）上发表的综述性文章，此文聚焦于斑马鱼在药理学与毒理学中所取得的最新进展，探讨其在新药研发、毒性预测以及环境毒理方面的应用，同时构建了系统性的药理学与毒理学框架，强调了通过多维表型锚定与深度学习优化药物-疾病相互作用的潜力。文章题目为《斑马鱼作为体内系统药理学与毒理学的主流模型》，发表时间为2022年9月23日，作者包括Calum A MacRae和Randall T Peterson，单位为哈佛大学医学院附属布列根和妇女医院及犹他大学药学院，DOI为10.1146/annurev-pharmtox-051421-105617。

研究亮点

• 确立斑马鱼为药理学与毒理学研究的金标准模型；

• 通过跨物种保守机制进行的转化医学验证，实现心毒性、神经毒性和环境毒性的精准预测，加速临床转化周期，解析多器官协同毒性网络；

• 通过交叉技术创新，构建了闭环深度学习驱动的系统毒理平台，推动药理研究向动态化、数字化和可预测化的演变。

研究背景

人类对疾病的治疗在很大程度上依赖于基因与小分子的相互作用。然而，复杂的疾病生物学特性使得现今药物开发面临诸多挑战，包括临床前数据的系统性不足以及临床试验高失败率等。近20年来，斑马鱼已成为药物研发领域不可或缺的工具，尤其是在高通量筛选中。基因编辑技术、合成生物学、实验室自动化和深度学习的发展，使得数十万小分子化合物的生物活性筛选成为可能。

研究结果

1. 斑马鱼常用技术及工具

目前，已经开发了数千种斑马鱼疾病模型。斑马鱼与人类基因高度同源，遗传学、病理生理学、药理学及毒理学等方面与哺乳动物相似。基因型锚定和表型分析的新工具与技术的发展，使得大规模筛选成为可能。

（1）基因型锚定

斑马鱼基因组的特点使其成为探索遗传机制及基因-小分子相互作用的强大工具。基因编辑工具的创新使得在斑马鱼中精确建模许多等位基因变得更为高效。

（2）表型与表型锚定

斑马鱼的基因操作便捷性促进了跨生理表型的功能注释，并推动了药物发现中的高通量筛选能力。

（3）新兴的表型工具

近年来，出现了更为自动化的表型分析策略，包括高通量斑马鱼胚胎分选仪、3D表型分析的机器人装置等，提升了建模水平，大幅推进了药物发现和毒理学应用研究。

2. 斑马鱼体内筛选在药物发现中的应用

探讨斑马鱼在药物发现和毒理学研究中的关键问题，发现斑马鱼与人类之间关于化合物反应的相关性显著，揭示多个靶点之间的通路修饰特性在药物成功中的重要性。

3. 利用斑马鱼筛选化合物毒性及其缓解作用

斑马鱼的筛选方法也可用于识别小分子药物对化学毒素的缓解作用，相关实例的研究成果为新型抗毒性化合物的开发奠定了基础。

4. 斑马鱼在毒理学研究中的应用

在多种器官与系统的特异性毒性研究中，斑马鱼展现了其独特的优势，尤其在心毒性、神经毒性和致癌性等方面的研究成果为进一步的药物开发与毒理学评估提供了经验基础。

5. 斑马鱼用于环境毒理学研究

斑马鱼作为环境毒理学研究的模型，能够有效识别化合物的暴露风险，为解析“暴露组学”的影响提供了有力支持。

总结与展望

环亚集团·AG88始终致力于推动生物医疗领域的发展。通过斑马鱼作为药理学与毒理学研究的重要平台，结合基因组编辑及自动化分析技术，助力药物研发与健康美丽产业的创新。我们已建立200多种斑马鱼模型，为科研和药物开发提供优质的支持和解决方案，欢迎各界专业人士与我们深入交流合作！